Sønderborg Slot er grundlagt omkring 1170 som led i det danske riges forsvar mod vendernes hærgen. I 1300- og 1400-tallet udbyggedes forsvarsanlægget til en stærk middelalderborg, der skiftevis var i de danske kongers og de slesvigske hertugers besiddelse.

I pinsen 1340 blev junker Valdemar gift på slottet med hertug Valdemar af Sønderjyllands søster prinsesse Helvig. Det var et vigtigt led i junkerens udnævnelse til konge (Valdemar Atterdag) senere samme år.

Sønderborg Slot var en af rigets stærkeste borge, og derfor blev det valgt til fængsel 1532 til 1549 for den afsatte danske kong Christian 2., kejser Karl V's svoger. Herefter blev borgen ombygget til et prægtigt slot med Sønderborg Slotskapel, en luthersk fyrstekirke i renæssancestil, den første i Norden.

Dronning Dorothea, Christian 3.'s enke, overtog 1559 byen og slottet som en del af sit enkegods. Ved dronning Dorotheas død overtog hertug Hans den Yngre 1571 Sønderborg. Hertug Hans var en rigtig renæssancefyrste. Han havde ord for at være en hård negl, og han gjorde alt for at tilegne sig så meget jordegods som muligt på Als og Sundeved.

Fra begyndelsen af 1600-tallet var Sønderborg Slot under den danske krone. Under Napoleonskrigene og de to slesvigske krige: Treårskrigen 1848 - 1850 og 1864-krigen (2. Slesvigske Krig), var slottet lazaret. Efter det danske nederlag i 1864 blev Slesvig indlemmet i Preussen, og Sønderborg Slot blev fra 1867 anvendt som preussisk infanterikaserne.

Under 1. verdenskrig arresterede preusserne "mistænkelige politiske personer" og danske "tysk-militærnægtere". De, der var mistænkt for spionage, blev interneret i fangekælderen på Sønderborg Slot. Senere blev alle krigsrelaterede fanger overført til Sønderborg Slot, dog ikke fangekælderen.

Efter 2. verdenskrig internerede de danske myndigheder danske nazister og frivillige SS-deltagere fra det tyske mindretal i Sønderjylland på slottet.

Fra 1964 til 1973 gennemgik slottet en større restaurering.